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Lutter contre l’inflammaging pour préserver l’immunité

« L’inflammaging pourrait prédisposer à la tempête de cytokines souvent signalée chez les sujets adultes COVID-19, en particulier chez les plus âgés. » Voilà ce que déclarait Raffaele Scarpa, Professeur et chercheuse au Département de médecine clinique et expérimentale de l’Université de Naples mi-avril (1). Quelques jours plus tôt, le titre d’une prépublication « Comment les études sur l’inflammaging peuvent aider à comprendre et à combattre la pandémie de COVID-19 », suggérait lui aussi un rôle central de ce processus dans la mortalité liée au virus SARS CoV-2 (2) en modulant l’immunité.
Que recouvre la notion d’inflammaging ? Quelles en sont les causes ?
Existe-t-il des moyens de la prévenir ?

Qu’est-ce que l’inflammaging ?

« Inflammaging », contraction de « inflammation » et « prendre de l’âge », est un terme proposé par Claudio Franceschi, professeur émérite à l’Université de Bologne et ancien directeur scientifique du Centre national italien de recherche sur le vieillissement, pour désigner une inflammation liée à l’âge.

L’inflammation est une réaction normale du système immunitaire à une agression (infection, traumatisme, brûlure, allergie, cellules cancéreuses, etc). Elle se manifeste par des symptômes (rougeur, gonflement, sensation de chaleur, douleur) ainsi que des modifications biologiques caractéristiques (par exemple, augmentation de la concentration sanguine de protéine C réactive aussi appelée CRP).

Différente de l’inflammation « physiologique », l’inflammaging est, quant à elle, un état d’inflammation chronique de bas grade qui augmente progressivement avec l’âge en l’absence de maladie ou de signe clinique manifeste. Cet état se caractérise par une légère augmentation des concentrations de molécules dans le sang, appelées « médiateurs de l’inflammation ».

Outre la CRP, il s’agit essentiellement des cytokines inflammatoires. Les cytokines sont des molécules permettant aux cellules d’agir à distance sur d’autres cellules pour provoquer de l’inflammation. Elles sont, hélas, tristement impliquées dans la «tempête cytokinique » des formes graves de COVID-19 ayant conduit de nombreuses personnes, souvent âgées vers des syndromes de détresse respiratoire aigüe, voire le décès.

Figure 1: fonctionnement des cytokines

Ses conséquences

Les données s’accumulent pour montrer que cette inflammation chronique inhibe la réponse immunitaire. Cela conduit les individus y étant sujet à une sensibilité accrue aux infections et à leurs formes graves. Autres conséquences constatées : une réactivation plus fréquente des virus latents (exemple : le zona), une efficacité moindre des vaccins ou encore une augmentation de l’auto-immunité et du cancer (3).

Outre son effet délétère sur la fonction immunitaire, l’inflammation pourrait entraîner un risque accru de mortalité et une mauvaise fonction cognitive.

À l’inverse, des niveaux d’inflammation plus bas sont corrélés à un meilleur état de santé, une plus grande longévité et un risque réduit de décès (4). Ces éléments d’observation font de l’inflammaging un thème de plus en plus étudié par la recherche scientifique notamment dans le domaine de la longévité et du vieillissement en bonne santé.

Si ce processus n’est pas systématique, les personnes atteintes de maladies chroniques telles que le diabète de type 2, la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie d’Alzheimer sont particulièrement sujettes à l’inflammaging (5).

Heureusement, certaines expériences laissent penser que l’effet de l’inflammation chronique peut être inversé (6).

Ses causes

A l’origine de ce phénomène, six causes ont été principalement suggérées :

1. infection virale chronique conduisant à une activation immunitaire,
2. augmentation de la sécrétion de médiateur inflammatoire par la graisse viscérale,
3. augmentation de la perméabilité intestinale entraînant une fuite de composants bactériens dans la circulation,
4. augmentation des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP pour Damage-Associated Molecular Pattern),
5. altération de la résolution immunitaire,
6. accumulation de cellules sénescentes.

Figure 2: Les causes d'inflammaging

Ces mécanismes à l’œuvre sont autant de cibles potentielles pour les changements de comportements obtenus à l’aide de certaines Thérapies Non Médicamenteuses. Voyons quelles solutions sont les plus susceptibles de lutter contre l’inflammaging.

Quelles solutions pour préserver l’immunité et lutter contre l’inflammaging ?

Il n’existe, certes, pas de réponse unique à ces mécanismes délétères souvent intriqués. Cependant, le potentiel de certaines thérapies comme l’activité physique, les probiotiques ou certains modèles d’alimentation se dégage de la littérature scientifique. Ce sont ces solutions que nous avons choisi de mettre en lumière.

Infections virales chroniques

Les infections chroniques, qui provoquent une infection latente permanente, conduiraient à l’inflammaging via une activation à long terme du système immunitaire au fil du temps. L’exemple le plus étudié est l’infection par le cytomégalovirus (CMV), qui induit une infection latente à vie. Le virus se réactive périodiquement et déclenche une réponse immunitaire avec très peu de symptômes. Bien que l’impact de l’infection à CMV sur l’inflammation chez les sujets âgés soit controversé (7), une production élevée de cytokines inflammatoires par un grand nombre de globules blancs a été constaté (8).

Solution potentielle : la consommation de probiotiques

L’influence des probiotiques sur l’inflammation chronique chez les personnes âgées a été relativement peu étudiée. Une étude a cependant montré que chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la consommation régulière pendant 6 mois de la souche de probiotiques Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 8481 a empêché la réactivation du CMV (9). Si les résultats de cette étude demandent à être confirmés, cela indique que la consommation de probiotiques pourrait contrecarrer l’inflammation liée à la réactivation de virus comme le CMV.

Augmentation de la graisse viscérale

L’obésité, et en particulier l’accumulation de graisse viscérale (la graisse qui se trouve sous les muscles de la paroi abdominale) est fortement associée à la production de cytokines inflammatoires (10) mais également à une altération de certaines cellules de l’immunité (11). Or, une augmentation de la quantité de graisse viscérale se produit au cours du vieillissement, due, en partie, à la diminution de la masse musculaire. Cette augmentation de la graisse viscérale indirectement liée à l’âge, contribuerait donc à l’inflammation (10).

Figure 3: la graisse viscérale

Solution avérée : équilibre entre activité physique
et alimentation
 

 
L’augmentation de la dépense énergétique due à un mode de vie actif semble importante pour réduire l’inflammation liée à l’accumulation de graisse viscérale (3). En effet, l’activité physique génère la production par les muscles de myokines. Il s’agit de cytokines qui présentent un potentiel anti-inflammatoire et permettent de réduire l’accumulation de graisse viscérale (3).

Une baisse des apports énergétiques due à une alimentation  frugale (restriction calorique) provoque également une baisse des niveaux de cytokines pro-inflammatoires et une diminution de graisse corporelle viscérale (12).

Hyperperméabilité intestinale

Des études réalisées en laboratoire ont montré que les souris âgées ont des intestins plus perméables.
En effet, une rupture des contacts entre les cellules qui recouvrent la paroi de l’intestin a été constatée.

En conséquence, une fuite du contenu intestinal se produit dans la circulation sanguine (13,14). Cela se traduit par une augmentation des composants bactériens tels que la molécule « LPS » dans la circulation sanguine. Ces composants activent certaines cellules de l’immunité et entraînent la production de cytokines inflammatoires (13).

Le microbiote intestinal des personnes âgées est plus susceptible de présenter des altérations avec une augmentation des bactéries pro-inflammatoires. On parle parfois de dysbiose. L’augmentation de la perméabilité intestinale
(ou « leaky-gut » en anglais pour désigner un intestin « poreux ») engendrée par cette dysbiose, pourrait expliquer l’élévation des cytokines inflammatoires souvent constatée (15).

Figure 4 : Perméabilité intestinale ou « leaky gut »

Solution probable : le régime méditerranéen

Bien que les probiotiques soient de sérieux candidats pour préserver ou restaurer la fonction de barrière intestinale (comme par exemple la souche Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (16)), les composants alimentaires  semblent particulièrement efficaces pour répondre à cette problématique.

Ces derniers ont un impact clé sur le microbiote intestinal, influençant sa composition en termes de richesse et de diversité.  Un apport élevé en protéines animales, en graisses saturées, en sucre, en sel et en additifs, caractéristique d’un régime alimentaire occidental, pourrait stimuler la croissance de bactéries pathogènes au détriment des bactéries bénéfiques. Cette « dysbiose » entraînerait des altérations de la barrière intestinale et de sa perméabilité. En conséquence, une activation anormale des cellules immunitaires pourrait s’en suivre et entraîner une incidence élevée de maladies chroniques.  

En revanche, la consommation de glucides complexes et de protéines végétales serait associée à une augmentation de la quantité de bactéries bénéfiques. Celles-ci stimuleraient la production d’acides gras à chaînes courtes comme le butyrate. Or, cette molécule est connue pour diminuer la perméabilité de l’intestin dans des études expérimentales. De plus, elle est associée à la santé intestinale, métabolique, immunitaire et anti-cancéreuse. Les acides gras oméga-3, les polyphénols et les micronutriments semblent également moduler favorablement le microbiote intestinal.

À ce jour, le régime méditerranéen reste probablement le meilleur moyen de moduler de manière optimale la diversité et la stabilité du microbiote ainsi que la perméabilité et les fonctions immunitaires (17).

Augmentation des DAMP

Les DAMP (pour Damage-Associated Molecular Patterns) aussi appelés
« Signaux de danger » ou « Alarmines » sont des molécules libérées par les cellules lors d’épisodes de stress cellulaire ou de mort cellulaire afin d’induire un signal inflammatoire. Ce signal engendre une augmentation de la production de cytokines inflammatoires à partir de la cellule.

Solution probable: la lutte contre l’inactivité physique

Après avoir reconnu diverses molécules comme les DAMP, des récepteurs appelés « TLR » (pour Toll-like receptors) présents à la surface des cellules (surtout celles du système immunitaire) déclenchent une réaction pro-inflammatoire via la libération de cytokines. Plusieurs interventions peuvent moduler le nombre de récepteurs TLR et ainsi réduire le niveau d’inflammation dont la consommation de souches probiotiques (18).

Mais l’activité physique semble une solution particulièrement pertinente. En effet, une réduction du nombre de TLR a été constatée après une activité physique aussi bien intensive que régulière (3). 

A contrario, des études suggèrent que l’inactivité physique régule à la hausse les récepteurs TLR augmentant ainsi le niveau d’inflammation.

Altération de la résolution immunitaire

Après une réponse inflammatoire aigüe à un agent infectieux ou à un événement traumatique, il existe normalement une période de résolution immunitaire pendant laquelle le tissu est restauré à son état d’origine. Or une étude récente a montré que la résolution de l’inflammation est altérée chez les personnes âgées (19), ce qui pourrait contribuer à l’inflammation.

Solution probable :
la consommation d’acides gras oméga 3
à longues chaînes 

Des molécules spécialisées en résolution de l’inflammation appelées « résolvines », « protectines » et « marésines », aident la phase de résolution de l’inflammation aiguë.

Ces molécules sont produites par réactions enzymatiques à partir d’acides gras oméga 3 à longues chaînes : l’acide éicosapentaénoïque (EPA) et l’acide docohexaénoïque (DHA) présents dans la membrane des cellules. Or, les enzymes sollicitées dans ces réactions le sont aussi par d’autres substrats comme l’acide arachidonique, précurseur de molécules ayant des activités pro-inflammatoires de forte intensité.

Schématiquement, cela aboutit à une compétition entre les substrats : EPA et DHA pour la voie anti-inflammatoire d’un côté, acide arachidonique pour la voie pro-inflammatoire de l’autre.  Ainsi, la faible proportion d’acides gras oméga 3 dans les membranes cellulaires (engendrée par leur faible consommation) favorise les voies de l’acide arachidonique pro-inflammatoires.

En outre, des études suggèrent que les effets bénéfiques de la supplémentation alimentaire en acides gras oméga 3 sur certaines pathologies chroniques puisse passer par la régulation de l’inflammation pathologique.

Ainsi la supplémentation en oméga 3 est un candidat sérieux pour optimiser les processus de résolution de l’inflammation (20).

Accumulation de cellules sénescentes

La sénescence cellulaire correspond à un arrêt de croissance irréversible qui se produit à la suite de dommages cellulaires irréparables (de l’ADN par exemple). Il s’agit d’un processus protecteur car il empêche la prolifération des cellules endommagées pouvant aboutir à une tumeur cancéreuse. Les cellules sénescentes s’accumulent avec le vieillissement des individus du fait de l’accumulation des dommages de l’ADN (exposition prolongée à des agents tels que les rayons ultraviolets B ou les polluants) et d’une élimination réduite de ces cellules avec l’âge (21) .

Malheureusement, les cellules sénescentes, y compris certains types de globules blancs, peuvent sécréter toute une gamme de cytokines inflammatoires ainsi que des DAMP (22). Ces facteurs pro-inflammatoires favorisent l’inflammation chronique et par conséquent le développement de maladies liées à l’âge. Les sénolytiques sont une « nouvelle » classe de molécules (naturelles ou synthétiques) qui permettraient de diminuer le nombre de cellules sénescentes.

 

Solution probable: la consommation de polyphénols anti-oxydants

Les aliments riches en polyphénols ont la capacité de réduire l’inflammation induite par les cellules sénescentes (23). Cette famille d’anti-oxydants, très présente dans le modèle d’alimentation méditerranéen, est par exemple représentée par la quercétine, un flavonol présent dans plusieurs fruits (ex : pommes), légumes (ex : oignon) ou boissons (thé, vin).

Outre sa capacité à réduire le profil inflammatoire des cellules sénescentes, la quercétine peut, selon les situations, induire et favoriser la mort cellulaire ou retarder la sénescence. Un apport excessif en flavonoïdes peut toutefois affecter l’activité de certains médicaments et l’absorption d’oligo-éléments comme le fer.
De plus, aucune étude d’intervention humaine n’a été réalisée pour évaluer les effets d’une consommation de polyphénols à haute dose (24). Cela doit inciter à rester prudent sur une telle démarche.

Fait intéressant, le végétarisme, lorsqu’il est suivi depuis au moins 2 ans, est associé à des concentrations plus faibles de CRP, ce marqueur sanguin de l’inflammation que nous avons déjà cité (25).

L’hypothèse principale pour expliquer un tel bénéfice de ce modèle d’alimentation est la consommation plus ciblée d’aliments riches en polyphénols : flavanols du cacao, du thé, des pommes ou des fèves, flavanones des agrumes, les hydroxycinnamates du café et de beaucoup de fruits, anthocyanes des baies…

Infographie : Solutions suggérées pour lutter contre l'inflammaging

Quelles TNM pour mettre en place ces solutions ?

A l’heure actuelle, les solutions semblent résider essentiellement dans des modifications actives du mode de vie. Toutefois, promouvoir la « santé immunitaire » par un mode de vie sain à l’aide de messages standards tels que « mangez bougez », même s’ils sont nécessaires, ne suffisent pas.
Entre écouter ces messages et s’engager dans des comportements plus sains, il existe un monde que les sciences comportementales s’évertuent à explorer.

De nombreuses TNM sont étudiées en vue de changer durablement les comportements pour « mieux vieillir ». Citons par exemple les services de conseil basés sur internet. L’étude HATICE évalue par exemple si une plateforme web permet aux seniors d’adopter de manière proactive les comportements santé.

Mentionnons encore les applications smartphone. Elles font l’objet d’études comme par exemple EVIDENT, un essai évaluant un programme sensé augmenter l’activité physique et améliorer l’adhésion au régime méditerranéen des participants.

Les actions sur les lieux de travail ont sans doute leur rôle à jouer étant donné l’importance de mettre en place les bonnes habitudes le plus tôt possible. Les essais sont là encore en cours comme en témoigne une étude multicentrique allemande sur des infirmières âgées de plus de 45 ans.

De manière logique, les interventions multidomaines augmentent en raison de la complexité des processus délétères sur lesquels il incombe d’agir. L’étude MAPT en est un exemple récent. Son objectif est de tester une intervention faisant intervenir conseils nutritionnels et physiques, entraînement cognitif et supplémentation en EPA et DHA, acides gras à longue chaine de la famille des oméga 3.

L’avis de Kalya

Le processus d’inflammaging rend compte de certains mécanismes délétères en jeux dans le vieillissement en mauvaise santé et les désordres immunitaires associés. Ainsi, la vulgarisation de ce concept pourrait, selon nous, faire l’objet d’une pédagogie utile dans le cadre des nombreuses TNM imaginées pour améliorer le vieillissement.

Sources :

  1. Scarpa R, Costa L, Del Puente A, Caso F. Role of thymopoiesis and inflamm-aging in COVID-19 phenotype. Pediatr Neonatol [Internet]. 15 avr 2020 [cité 19 mai 2020]; Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7158784/
  2. Storci G, Bonifazi F, Garagnani P, Olivieri F, Bonafe M. How studies on inflamm-aging may help to understand and combat COVID-19 pandemic. 9 avr 2020 [cité 19 mai 2020]; Disponible sur: https://www.preprints.org/manuscript/202004.0158/v1
  3. Weyh C, Krüger K, Strasser B. Physical Activity and Diet Shape the Immune System during Aging. Nutrients. 28 févr 2020;12(3).
  4. Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 1 mai 2020;145(5):1323‑31.
  5. Freund A, Orjalo AV, Desprez P-Y, Campisi J. Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol Med. 1 mai 2010;16(5):238‑46.
  6. A P, A N, Cp V, D L, N T, Ts M, et al. TNF Drives Monocyte Dysfunction With Age and Results in Impaired Anti-pneumococcal Immunity [Internet]. Vol. 12, PLoS pathogens. PLoS Pathog; 2016 [cité 19 mai 2020]. Disponible sur: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26766566/?dopt=Abstract
  7. Bartlett DB, Firth CM, Phillips AC, Moss P, Baylis D, Syddall H, et al. The age-related increase in low-grade systemic inflammation (Inflammaging) is not driven by cytomegalovirus infection. Aging Cell. 2012;11(5):912‑5.
  8. Multifunctional cytomegalovirus (CMV)‐specific CD8+ T cells are not restricted by telomere‐related senescence in young or old adults – Riddell – 2015 – Immunology – Wiley Online Library [Internet]. [cité 20 mai 2020]. Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imm.12409
  9. Moro-García MA, Alonso-Arias R, Baltadjieva M, Fernández Benítez C, Fernández Barrial MA, Díaz Ruisánchez E, et al. Oral supplementation with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 8481 enhances systemic immunity in elderly subjects. AGE. 1 août 2013;35(4):1311‑26.
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